Balların Rengi Neden Farklıdır?
- 5.02.2024
- DETAYLI BİLGİ
Günümüzde kimyasallar, risk değerlendirmesi ve risk yönetimi yapılarak idare edilmektedir. Risk odaklı yönetim; kimyasalların insana ve çevreye olan etkilerini araştıran toksikoloji bilimi sayesinde elde edilen bilimsel bilginin, etik ve tarihsel boyutları göz önüne alınarak yorumlanmasıyla oluşturulan karar verme prosesleri ile yapılmaktadır[1]. Bunun yanında yasal mevzuatların uygulamaya konulması ve denetlenmesiyle kontrol edilmektedir[2].
Risk Değerlendirmesi Nedir?
‘Risk değerlendirmesi = Tehlike × Maruziyet × Bireysel hassasiyet’ olarak formülize edilebilir. Tehlike, maruziyet ve bireysel hassasiyet arasındaki ilişki hiçbir zaman kesin olarak bilinmemektedir. Tehlikeyi anlamak bağışıklık sistemi veya sinir sistemi üzerindeki etkilere veya kanser oluşumuna sebebiyet verip vermemesi gibi bitiş noktalarına* bağlıdır. Maruziyet maruz kalma yolu, süresi ve sıklığına; bireysel hassasiyet ise genetik, yaş, cinsiyet gibi faktörlere bağlıdır. Bu sebeple risk değerlendirmesi, bir kimyasal veya fiziksel maddeye maruz kalma ile oluşabilecek olumsuz sonuçların görülme sıklığı arasındaki ilişkiyi tahmin etmeye dayalı bir süreçtir[1, s.48-56].
Risk değerlendirmesinin dört basamağı aşağıda bulunan görseldeki gibidir[3]:
Görsel 1: Risk Değerlendirmesinin Basamakları [3]
Eğer ilgili kimyasal, herhangi bir şekilde sağlık üzerinde olumsuz bir etki oluşturuyor ise diğer adım toksik etkinin oluştuğu dozun belirlenmesidir. İlk aşamada eğer kimyasal DNA’da hasar yapıcı yani genotoksik* etkiye sahip değilse ikinci aşamaya geçilmekte ve güvenli olan doz hesaplanmaktadır. Diğer bir deyişle eğer kimyasal, DNA üzerinde hasara neden oluyorsa insanlar için güvenli bir dozu yoktur ve risk değerlendirmesi diğer kimyasallardan farklı olarak kabul edilebilir risk yaklaşımı ile yönetilmektedir[4].
Tehlikenin belirlenmesi ve doz-cevap ilişkisinin kurulum aşamaları; yaşanılan bölgeye göre farklılık göstermeyip hasta, gebe, yaşlı ve çocuk gibi hassas gruplar göz önünde bulundurularak değerlendirilir. Diğer bir aşama olan maruz kalınan miktarın belirlenmesi; maruziyet yolu, sıklığı, süresi, potansiyel olarak daha çok kim ve kimlerin maruz kaldığı gibi faktörlere bağlı olduğundan toplumdan topluma değişebilmektedir. En son aşama yani risk karakterizasyonu ilk üç aşamada elde edilen verilerden yola çıkılarak kimyasala maruz kalan grupların hangi sağlık riskini ne ölçüde aldığını belirtmektedir[5].
Kimyasalların sağlık üzerindeki etkisi göz önünde bulundurulduğunda izlenilen yol dikkate alınarak üçe ayrılmaktadır[5].
Genotoksik olmayan kanser yapıcı kimyasalların ve kanser dışında bir toksik etkiye sebep olan kimyasalların, insan maruziyeti için güvenli dozu hesaplanırken OECD* tarafından standartlaştırılmış toksisite testleri sonucunda elde edilen verilerden yararlanılır[6].
Görsel 2: Kimyasal Maddenin Sağlık Üzerine Etkisinin Belirlenmesi
Genotoksik olmayan kimyasalların genellikle 12 -24 ay süren standartlaşmış toksikolojik testleri ile deney hayvanlarında toksik etkinin görülmediği doz hesaplanır. Eşik değer adı verilen bu doz, referans alınarak insanda zararsız olduğu düşünülen doz bulunur. Toksisite testlerinde deney hayvanlarının %50’sinde toksik etki oluşturan doz*, toksik etkinin görüldüğü en düşük doz* ve toksik etkinin görülmediği en yüksek doz hesaplanır. Kimyasalın toksisitesi farklı ve çok sayıda organ veya sistem üzerinde olabileceğinden dolayı olası bitiş noktaları için farklı eşik değerler hesaplanır.
NOAEL(Non Observed Adverse Effect Level) yani toksik etkinin görülmediği en düşük doz, ilgili kimyasalın bütün eşik değerleri göz önünde bulunarak deney hayvanı vücut ağırlığı başına mg olarak en küçük doza karşılık gelmektedir. Uzun lafın kısası, NOAEL değeri incelenen kimyasal için en hassas deney hayvanı türünde, en düşük dozda etkilenen organ veya fizyolojik sistemde hiçbir toksik etki göstermeyen dozdur[5, s.134-135]. Yine de bulunan bu doz, insan için güvenli doz olarak uygulanmaz.
NOAEL değeri; deney hayvanı insan farkı sebebiyle 10’a, bireyler arasındaki farklar sebebiyle tekrar 10’a bölünerek bulunur. NOAEL’in iki kere 10’a bölünmesi (100) ile insan için güvenli doz hesaplanmış olur. Bu bölme işleminde kullanılan değerler “güvenlik faktörü” olarak adlandırılır. Eğer ekstra bir durum yoksa güvenlik faktörü 100 olarak kabul edilir[7].
Bu noktada güvenlik faktörü 10’un neden 10 olduğu merak edilebilir. Uluslararası Kimyasal Güvenlik Programı* tarafından bireyler arası fark için kabul edilen güvenlik faktörü 10; bireyler arasındaki çeşitli farklar göz önünde bulundurularak 3.2 toksikokinetik* ile 3.2’si toksikodinamik* farkların çarpılmasıyla bulunur. Diğer bir güvenlik faktörü deney hayvanı-insan farkı için kabul edilen 10 güvenlik faktörüdür ve 4.0 toksikokinetik ile 2.5, toksikodinamik farkların çarpılmasıyla elde edilmiştir[8]. Bazı kimyasallar için güvenlik faktörü bazı belirsizlikler sebebiyle 1000 olabilmektedir[9].
Sonuç olarak; insanlar için güvenli doz ADI (Acceptable Daily Intake), yani ‘Günlük Alımı Kabul Edilebilir Miktar’ bulunmuş olur.
Formül 1: İnsanlar için günlük alımı kabul edilebilir miktarın bulunması [7]
ADI değerinin aşılmaması, risk yönetiminden sorumlu otoritelerin görevidir. Sistemin işleyişi için laboratuvar analizlerine dayalı gıda kontrol sistemlerinin önemi büyüktür[5, s.135]
Genotoksik Kanser Yapıcı Kimyasallar
Genotoksik kanser yapıcı kimyasalların ise güvenli sayılabilecek bir eşik değeri yoktur. Fakat yine de günlük hayatta çevreden veya gıdalardan genotoksik karsinojenlere (kanser yapıcı maddelere) maruz kalınmaktadır. Bu ifadeyi örneklendirmek amacıyla, çevreden maruz kalınan genotoksik kimyasallara dioksinler veya cıva; gıdalarda bulunanlara ise mikotoksinler veya akrilamid örnek olarak verilebilir[10, s. 574]. Bu kimyasallar tekniğine uygun hazırlanmamış ürünlerde bulunabildiği gibi evlerimizde nişastalı gıdaların kızartılması sonucu da oluşabilir.
Bu gibi genotoksik kimyasallara maruz kalmanın azaltılması, riskin azaltılması anlamında atılabilecek en güvenli adımdır. Fakat yine de maruz kalmanın gerçekleşmesi durumunda, risk değerlendirmesi yukarıda anlatılan kimyasallardan ‘güvenli dozu olmaması’ ile farklılık göstermektedir. Genotoksik kimyasalların kantitatif* risk değerlendirmesi, düşük-doz ekstrapolasyonu* ve maruz kalınan miktara karşılık gelen rakamsal risk belirlenerek yapılmaktadır. Bu kimyasalların gıdalardan alınan miktarını sıfıra indirmek mümkün olmadığından ALARA (As Low As Reasonably Achievable)* yaklaşımı benimsenir. Türkçeye ‘makul ölçüde ulaşılabilir en düşük’ miktar olarak çevrilebilir. Prensibin mantığı ise alınabilecek bütün önlemler alınıp maruz kalınan miktarın olabildiğince azaltılmasına dayanır[10, s.580-584].
Genotoksik kimyasallar için kantitatif risk değerlendirmesi yapılırken; riskin boyutu, izlenebilirliği ve maruz kalma senaryolarının göz önünde bulundurulması gerekmektedir. Bu faktörler göz önünde bulundurularak geliştirilen matematiksel modeller ve yazılımlar ile yüksek doz deney hayvanı sonuçlarının düşük dozlar için insana uyarlanması yapılabilmektedir. Fakat hesaplanan bu değerler güvenli doz olarak kabul edilmez. Risk karakterizasyonun da kimyasalın sağlık üzerine ne derece etki ettiğini anlamak için kullanılmaktadır[5, s.141].
Deney Hayvanı Kullanımı İle İlgili Gelişmeler
Risk değerlendirmesi yapılırken bilimsel veriler göz önünde bulundurulur. Günümüzde toksisite testleri çoğunlukla deney hayvanları kullanılarak yapılmaktadır. Deney hayvanlarından elde edilen bilgilerin yanı sıra epidemiyolojik çalışmalar* ve klinik araştırmalardan* elde edilen verilerden de yararlanılmaktadır[11].
1990 yılından bu yana hayvansal testlere alternatifler geliştirme üzerine birçok çalışma yapılmaktadır. Bu çalışmalar 3R* konsepti adı altında gruplandırılmakta ve konseptin amacı hayvanlara bağlı olan test sayısını teknolojik yöntemler geliştirerek azaltmaya çalışmaktır[12].
2007 yılında ‘21.Yüzyılda Toksisite Testleri: Vizyon ve Strateji’ adı ile yayınlanan raporda; hayvan testlerinin insanlara uyarlanması sırasındaki belirsizlikler, süre ve deney hayvanı gibi kısıtlandırmalar sebebiyle uzun süren test sonuçları, her yıl kullanıma daha fazla kimyasalın girmesi ve hayvan hakları gibi önemli noktalara değinerek yeni bir anlayış benimsenmesi gerektiği vurgulamıştır.
Bilgisayar destekli yardımcı yazılım ve programlar kullanılarak; kimyasalın insanlarda sebep olacağı olumsuz sağlık etkisinin metabolik yolunun bulunmasını ve ilgili kimyasalın şu ana kadar bilinen diğer kimyasallarla karşılaştırılarak karakterizasyonu önerilmektedir. Eski yöntemler terk edilerek deney hayvanı-insan belirsizliğinin önüne geçilmesi, kimyasalın karakterizasyonu için gereken sürenin kısaltılması, hayvanlara bağlı olan deney sayısının azaltılması amaçlanmakta ve bunun için çalışmalar yapılmaktadır[13].
Risk Yönetimi Nedir?
Risk değerlendirme basamakları bilimsel gelişmeler ışığında daha iyiye gitmektedir. Bunun yanında risk değerlendirmesinden daha önemli olan basamağın; risk değerlendirmesinde elde edilen verilerin hesaba katıldığı yasal uygulamaların ve denetlemelerin, daha geniş tabiri ile risk yönetimi olduğunu söylemek yanlış olmaz. Risk yönetimi; kimyasalların yönetim sistemindeki risk değerlendirmesi aşamasında belirlenen tehlikeleri kontrol etmek için, hangi politik faaliyetin seçileceğinin belirlendiği süreç olarak tanımlanmaktadır. Risk yöneticileri, alternatif seçenekleri değerlendirirken ve bu seçenekler arasında seçim yaparken yasal, sosyal, ekonomik, mühendislik ve siyasal faktörlerin yanı sıra bilimsel bulguları ve risk hesaplamalarını da göz önünde bulundurmalıdırlar[14].
Risk yönetimi, bilinen veya şüphelenilen bir riski azaltmak için ne yapılacağına karar verme süreçlerini ve bunu takiben uygulama/denetleme aşamalarını içeren, devlet tarafından uygulanan risk analizinin politik olan basamağıdır. Risk yönetimi, çeşitli topluluk taleplerini risk değerlendirmesinden geçirerek elde edilenleri bilimsel bilgilerle dengelemelidir[15].
Kimyasal yönetiminde ülkelerin benimsediği stratejiler ve bakış açıları sebebiyle farklı regülasyonlar uygulanmaktadır. Fakat yaklaşımın odak noktası, insan sağlığını ve gezegeni olumsuz etkilemeyecek şekilde bir uygulama geliştirilmesidir[16].
Türkiye’de kimyasal güvenliğinin sağlanması için var olan regülasyon Avrupa Birliği REACH* tüzüğünden uyarlanmıştır[17]. Risk yönetiminde regülasyonların uygulanması/kontrol edilmesi, gerekirse değişiklikler yapılması ve ilgililerin bilgilendirilmesi gerekmektedir. Denetim ve yaptırımların yetersizliği başta halk sağlığını tehlikeye atmakta; halkın güvenini sarsmaktadır. Ayrıca risk değerlendirmesi ve yönetiminin diğer bir ayağı risk iletişimidir. Risk iletişimi, risk değerlendirmesi ve yönetimi konusunda halkın bilgilendirilmesini içermektedir[14, s.109].
Özetle; kimyasallar, risk değerlendirmesi ve yönetimi yapılarak kullanılmaktadır. Her madde yeterli dozda zehir etkisi gösterebilmektedir. Bu nedenle kimyasalların zararsızlık limitlerini hesaplayarak kullanıldığımızda onları yararımıza kullanmış olmaktayız. İlgili yaptırımların uygulanması için halk olarak korku odaklı yaklaşımlar yerine bilgi odaklı yaklaşımları benimsemeliyiz. Unutulmamalıdır ki herkesin yararlanabileceği sürdürülebilir bir yaklaşımı benimsemek daha faydalı olacaktır. Bu sebeple ‘zehir’, ‘kanser’ gibi haber başlıklarını okurken araştırma sonuçlarının kaynağını sorgulamalı, hangi dozda bu etkiye sebebiyet verdiğini araştırmalıyız. Kimyasallara tehlike odaklı yaklaşmak yerine risk odaklı yaklaşmalı; sıfır risk diye bir durumun mümkün olmadığını kendimize hatırlatmalıyız.
DİPNOT: Kimyasalların hayatımızdaki yeri, kullanımı ve sağlık üzerine etkileri ile ilgili daha detaylı bilgi almak için Prof. Dr. Ali Esat KARAKAYA’nın ‘Kimyasaldan Gıdaya Doz ve Risk’ kitabını tavsiye ederim. Bu yazı dizisinin oluşmasına katkılarından dolayı kendisine teşekkür ederim.
Kimyasallarla ilgili yazı dizisinin diğer içerikleri için;
Sözlük
*Bitiş noktası (end point): Bir maddenin sağlık üzerindeki olumsuz etkisinin ne olduğunu belirlemek için yapılan çalışmanın sonucudur. Toksik son noktalar ölüm, kanser oluşumu, davranış, üreme durumu veya fizyolojik ve biyokimyasal değişiklikleri içerebilir[18].
*Genotoksik: Canlı hücrelerin kalıtsal materyalini değiştirebilen bileşikler olarak tanımlanır. DNA’da hasara sebep olur[19].
*OECD: Ekonomik Kalkınma ve İşbirliği Örgütü hükümetlerin ortak problemlere çözüm aramak, küresel standartlar geliştirmek, deneyimlerini paylaşmak ve iyi uygulamaları belirlemek için beraber çalıştığı uluslararası bir organizasyondur[20].
*Deney hayvanlarının %50’sinde toksik etki oluşturan doz: TD50 Median Toxic Dose[21]
*Toksik etki gösteren en düşük doz: LOAEL Low Observed Adverse Effect Level[22]
*Uluslararası Kimyasal Güvenlik Programı: IPCS, International Programme on Chemical Safety, kimyasallara maruz kalma riskinin değerlendirmesine yönelik yaklaşımları düzenleme projesine kılavuzluk etmektedir. Projenin amacı risk değerlendirmesine küresel olarak harmonize bir yaklaşım geliştirmektir. Harmonize yaklaşım ile etkili kaynak kullanımı ve değerlendirmeler arasındaki istikrarı etkili kılmak amaçlanmaktadır[23].
*Toksikokinetik: Zamanla ilişkili olarak toksik maddelerin emilimi, dağılımı, metabolizması / biyotransformasyonu ve atılımı (ADME) üzerine yapılan çalışmaları ifade eder. Diğer bir deyişle kimyasalın vücuda girmesinden atılımına kadar olan süreçlerin bütünüdür[24].
*Toksikodinamik: Toksik maddelerin dinamik olarak hareketinin biyokimyasal ve fizyolojik etkilerinin ve etki mekanizmalarının incelenmesidir[24, s.11].
*ALARA(As Low As Reasonably Achievable): İlgili kimyasalın miktarını “mümkün olduğu en düşük” düzeye indirme prensibi olarak tanımlanır[25].
*Kantitatif: Sayılarla ilgili, nicel[26]
*Ekstrapolasyon: Şu ana kadar bilinen bilgilerin kullanılmasıyla ileride oluşabilecek durumları tahmin etme işlemi[27].
*Epidemiyolojik çalışmalar: Bir maddeye maruz kalma ile olumsuz sağlık etkileri arasında bir korelasyon veya nedensel ilişki olup olmadığını değerlendirmek için insan popülasyonları kullanılarak yürütülür. Epidemiyolojik çalışmalar ilgili maddeye maruz kalmış insan topluluğundaki hastalık ve ölüm riskini, aynı özelliklere sahip fakat ilgili maddeye maruz kalmamış popülasyon ile karşılaştırarak ölçer. Yaygın olarak kullanılan bazı epidemiyoloji türleri; kohort çalışmaları, vaka kontrol çalışmaları, kesitsel çalışmalar, ekolojik çalışmalardır[28].
*Klinik araştırmalar: Kimyasalların insan deneklerine dikkatli klinik gözlemler ve laboratuvar ölçümleri ile uygulanmasıdır. Genellikle ilaç ve bazı tüketici ürünleri için yapılır ve birkaç fazdan oluşur[29].
*3R: Adını Replace, Reduce ve Refine kelimelerinin baş harflerinden alan 3R konsepti; farklı yöntem ve yaklaşımlar ile hayvan kullanımının yerini değiştirme(replace), hayvan testlerini ve çalışmalarını azaltma(reduce), prosedürleri hayvanlar için daha az acı verici olacak şekilde düzenleme (refine) üzerine kuruludur[12].
*REACH: (Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals) İnsan sağlığının ve çevrenin kimyasalların oluşturabileceği risklerden korunmasını sağlamak ve mevcut durumu iyileştirmek için kabul edilen bir Avrupa Birliği yönetmeliğidir[30].
Kaynakça
[1] Gilbert, S. G. (2004). A small dose of toxicology: The health effects of common chemicals. In Chapter 4 of Third Edition of A Small Dose of Toxicology - An Introduction to Ethical, Legal, and Social Issues in Toxicology (pp. 62-65). Boca Raton: CRC Press
[2] OECD (2021), Guidance on Key Considerations for the Identification and Selection of Safer Chemical Alternative, OECD Series on Risk Management, No. 60, pp. 7-8, Environment, Health and Safety, Environment Directorate, OECD.
[3] Applications of toxicogenomic technologies to predictive toxicology and risk assessment. (2007). In Applications of toxicogenomic technologies to predictive toxicology and risk assessment (pp. 270-274). Washington, D.C: The National Academy Pr. doi:10.17226/12037.
[4] Neumann, H.-G. (2009). Risk assessment of chemical carcinogens and thresholds. Critical Reviews in Toxicology, 39(6), 449. doi:10.1080/10408440902810329
[5] Karakaya, A. E. (2019). Kimyasaldan Gıdaya Doz ve Risk. (ss. 131-135). The Kitap Yayıncılık
[6] SCHER/SCCP/SCENIHR (2009), Scientific Opinion onThe Risk Assessment Methodologies and Approaches for Genotoxic and Carcinogenic Substances, pp.8, https://ec.europa.eu/health/archive/ph_risk/committees/04_scher/docs/scher_o_113.pdf
[7] Walker, R. (1998). Toxicity testing and derivation of the ADI. Food Additives and Contaminants, 15(sup001), 13. doi:10.1080/02652039809374611
[8] World Health Organization, (1999), International Programme on Chemical Safety, Environmental Health Criteria 210, Principles for The Assessment of Risk to Human Health from Exposure to Chemicals, 4.3.2 Uncertainty factors, http://www.inchem.org/documents/ehc/ehc/ehc210.htm#SubSectionNumber:4.3.1
Renwick A. G. (1993). Data-derived safety factors for the evaluation of food additives and environmental contaminants. Food additives and contaminants, 10(3), 287. https://doi.org/10.1080/02652039309374152
[9] Chapman, P. M., Fairbrother, A., & Brown, D. (1998). A critical evaluation of safety (uncertainty) factors for ecological risk assessment. Environmental Toxicology and Chemistry, 17(1), 99. doi:10.1002/etc.5620170112.
[10] Cartus, A., & Schrenk, D. (2017). Current methods in risk assessment of genotoxic chemicals. Food and chemical toxicology : an international journal published for the British Industrial Biological Research Association, 106(Pt B), 574, 580-584 https://doi.org/10.1016/j.fct.2016.09.012
[11] U.S National Library of Medicine-Toxtutor, (2018), Clinical Investigations and Other Types of Human Data, https://toxtutor.nlm.nih.gov/05-002.html
[12] U.S National Library of Medicine-Toxtutor, (2018), Testing for and Assessing Toxicity, https://toxtutor.nlm.nih.gov/05-001.html.
[13] Krewski, D., et al. (2010). Toxicity testing in the 21st century: a vision and a strategy. Journal of toxicology and environmental health. Part B, Critical reviews, 13(2-4), 51–138. https://doi.org/10.1080/10937404.2010.483176.
[14] Klaassen, C. D. (2019). Casarett & Doull's toxicology: The basic science of poisons. In Casarett & Doull's toxicology: The basic science of poisons (p. 109). New York: McGraw-Hill Medical.
[15] Graham, D. (2010), "Why Governments Need Guidelines for Risk Assessment and Management", in Risk and Regulatory Policy: Improving the Governance of Risk, (pp. 125) OECD Publishing, Paris, https://doi.org/10.1787/9789264082939-15-en.
[16] Strategic Approach to International Chemical Management, SAICM Overview, https://www.saicm.org/About/SAICMOverview/tabid/5522/language/en-US/Default.aspx.
[17] T.C Çevre ve Şehircilik Bakanlığı, Kimyasallar Yardım Masası, https://kimyasallar.csb.gov.tr/.
[18] Sass, N. (2000). Humane Endpoints and Acute Toxicity Testing. ILAR Journal, 41(2), 114. doi:10.1093/ilar.41.2.114.
[19] Phillips, D. H., & Arlt, V. M. (2009). Genotoxicity: damage to DNA and its consequences. EXS, 99, 87. https://doi.org/10.1007/978-3-7643-8336-7_4.
[20] Organisation for Economic Co-operation and Development (OECD), Who We Are, https://www.oecd.org/about/.
[21] McCallum, L., Lip, S., & Padmanabhan, S. (2014). Pharmacodynamic Pharmacogenomics. Handbook of Pharmacogenomics and Stratified Medicine, 371. doi:10.1016/b978-0-12-386882-4.00018-9.
[22] Alexeeff, G. V., Broadwin, R., Liaw, J., & Dawson, S. V. (2002). Characterization of the LOAEL-to-NOAEL uncertainty factor for mild adverse effects from acute inhalation exposures. Regulatory toxicology and pharmacology : RTP, 36(1), 96. https://doi.org/10.1006/rtph.2002.1562.
[23] World Health Organization, International Programme on Chemical Safety, https://www.who.int/ipcs/methods/harmonization/en/.
[24] Gupta, P. K. (2016). Principles and basic concepts of toxicokinetics. Fundamentals of Toxicology, 87. doi:10.1016/b978-0-12-805426-0.00009-3.
[25] Moy, G. G. (2014). Risk Analysis: Risk Analysis of Hazards in Food: An Overview. Encyclopedia of Food Safety, 63. doi:10.1016/b978-0-12-378612-8.00030-5
[26] Cambridge Academic Content Dictionary, (2021) https://dictionary.cambridge.org/dictionary/english/quantitative
[27] Cambridge Academic Content Dictionary, (2021) https://dictionary.cambridge.org/dictionary/english/extrapolation
[28] U.S. National Library of Medicine-Toxtutor, (2018), Epidemiology Studies, https://toxtutor.nlm.nih.gov/05-003.html#Two.
[29] U.S National Library of Medicine-Toxtutor, (2018), Clinical Investigations and Other Types of Human Data, https://toxtutor.nlm.nih.gov/05-002.html.
[30] European Chemicals Agency, Understanding REACH, https://echa.europa.eu/regulations/reach/understanding-reach.
